摘要
2022年，Alnylam的研究人员在Nature Communications发表文章《Rare loss of function variants in the hepatokine gene INHBE protect from abdominal obesity”》后，天然减重靶点Inhbe瞬间变得炙手可热。 从2022年至今，已有包括礼来、安进、恒瑞、正大天晴等数十家国内外药企布局了Inhbe靶点。WVE-007在2025年12月被预测峰值销售额可达70亿美元。 然而，在减重领域并不显山露水的MNC再生元，却早已申请了Inhbe靶点专利，要对所有进入Inhbe靶点企业一网打尽。 01 认识Inhbe Inhbe蛋白（抑制素亚基βE）是TGF-β超家族成员，主要在肝脏表达，通过调控肝脂轴影响脂肪代谢和能量平衡。 Inhbe基因位于人类染色体12q13.3，编码一种属于TGF-β超家族的分泌蛋白，其前体蛋白长约350个氨基酸，含有N端疏水信号肽和潜在的N-糖基化位点。蛋白经过232-236位氨基酸处的切割后，可生成成熟的114个氨基酸的βE亚基 。INHBE蛋白与小鼠和大鼠的activinβ-E同源性分别为97%和96%，与其他activin亚基（β-A、β-B、β-C）同源性在44%-64%之间。 2018年中外制药研究人员首次揭示InhibinβE（Inhbe）与全身能量代谢相关，通过对人类肝脏活检样本的基因芯片分析，发现 INHBE 的表达水平与人体的身体质量指数（BMI）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）呈强正相关。 在糖尿病小鼠模型中敲低肝脏的 Inhbe基因，两周内即显著抑制了体重的增长，且这种体重的减轻完全来自于脂肪的减少，而没有造成肌肉量的流失。这为后续“去脂保肌”的研发方向埋下了伏笔。 2022年，Alnylam团队通过对UK Biobank超过36万人的全外显子组测序（WES）进行基因负荷分析，揭示了INHBE预测功能丧失型突变（pLoF）携带者体内 Activin E 分泌蛋白水平下降了约90%，其直接表型为校正后的腰臀比显著降低（内脏脂肪减少）。