摘要
全球首款合成致死药物上市已经超过十年。 2014年，奥拉帕利正式获批，以BRCA/PARP的完美机制改写卵巢、乳腺癌治疗版图，2025年销售额达32.8亿美元。 往前追溯，自2005年《Nature》两篇论文敲开合成致死理论大门，到如今二十余年过去，全球挖掘出大量合成致死配对、累计启动超1200项临床试验，250亿美元BD交易更是疯狂涌入赛道，资本市场与药企都在赌“下一个PARP”。 现实却是，PARP之后，再无全新靶点实现商业化上市，ATR、WRN、POLQ、PRMT5等热门候选接连在临床折戟，罗氏、GSK、安进等巨头相继终止大额合作项目。 理论前景无限、资本热度拉满，临床转化却持续遇冷，这条被精准肿瘤寄予厚望的黄金赛道，究竟卡在哪？联合疗法以及PROTAC、分子胶等创新技术的探索，又能否为合成致死机制药物闯出新的出路？ 01 狂热与折戟 奥拉帕利获批上市后，临床与商业潜力不断得到验证。目前，全球共有7款PARP抑制剂获批上市，覆盖卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等多个癌种，其中仅奥拉帕利一款药物就获得8项FDA批准适应症。 随着越来越多的PARP抑制剂获批，以及临床渗透率的提高，PARP抑制剂市场持续增长。Coherent机构预测，2026年PARP抑制剂全球市场规模超过85亿美元。 PARP的巨大商业潜力，点燃整个行业复制"下一个PARP"的热情。药企们依托CRISPR技术、基因组学以及大规模遗传的发展，挖掘出大量潜在的合成致死关系。仅在DNA损伤修复（DDR）这个方向上，就包含ATR、ATM、CHK1、CHK2、WEE1、DNA-PK、USP1、FEN1、PARG、POLQ、WRN等多个潜在靶点。 相关临床研究也在不断验证这一思路。根据近期一项系统性研究，目前全球已经启动超过1200项合成致死机制相关临床试验，三分之二以上是针对DDR。 与临床开展同样火热的，还有围绕合成致死机制项目的BD交易。2019至2024年间，相关交易总额已高达250亿美元，其中不乏多笔重磅交易。 2020年，Repare Therapeutics与BMS达成战略合作，首付款6500万美元，潜在交易总额超过30亿美元，双方围绕多个合成致死项目展开合作，其中包括PKMYT1等重要靶点。